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?剖析ICI治疗前后肿瘤免疫微环境的变化

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核心提示:免疫检查点抑制剂(ICI)治疗可以诱导错配修复缺陷和微卫星不稳定性高(d-MMR/MSI-H)结直肠癌(CRC)的完全缓解。然而,免疫治疗实现病理完全反应(pCR)的潜在机制尚未完全了解。2023年5

免疫检查点抑制剂(ICI)治疗可以诱导错配修复缺陷和微卫星不稳定性高(d-MMR/MSI-H)结直肠癌(CRC)的完全缓解。然而,免疫治疗实现病理完全反应(pCR)的潜在机制尚未完全了解。2023年5月11日,中山大学附属第六医院邓艳红团队在Cancer Cell在线发表了题为“Remodeling of the immune and stromal cell compartment by PD-1 blockade in mismatch repair-deficient colorectal cancer”的研究论文,该研究利用单细胞RNA测序(scRNA-seq)研究了19例接受新辅助PD-1阻断治疗的d-MMR/MSI-H CRC患者的免疫和基质细胞动力学。该研究发现在pCR肿瘤中,治疗后CD8 组织驻留记忆T细胞、CD4 Tregs、促炎IL-1b  Mono和CCL2 成纤维细胞的比例一致下降,而CD8  Tem、CD4  Th、CD20  B和HLA-DRA 内皮细胞的比例增加。该研究还发现肿瘤微环境中的促炎特征通过调节CD8  T细胞和其他反应相关的免疫细胞群介导残留肿瘤的持续存在。该研究为研究ICI成功治疗的机制和提高治疗效果的潜在靶点提供了宝贵的资源和生物学见解

错配修复缺陷和微卫星不稳定性高(d-MMR/MSI-H)代表了一种独特的生物标志物定义的癌症群体,约占所有结直肠癌(crc)的15%。在所有CRC中,d-MMR/MSI-H CRC比错配修复熟练和微卫星稳定(pMMR/MSS)肿瘤具有更高的肿瘤新抗原负荷和更密集的免疫细胞浸润,表明免疫检查点抑制剂(ICI)治疗有益。靶向PD-1/PD-L1途径的ICI治疗对于转移性d-MMR/MSI-H CRC患者的一线治疗和非转移性d-MMR/MSI-H CRC患者的新辅助治疗非常有效。然而,由于高达50%的转移性d-MMR/MSI-H CRC患者对免疫治疗具有耐药性,因此需要解决与ICI治疗相关的挑战,以提高当前治疗方案的疗效。ICI治疗完全缓解的潜在机制尚未完全了解,这阻碍了目前d-MMR/MSI-H CRC治疗效果和方案的改善。来自大量RNA测序(RNA-seq)和多重免疫荧光的基因表达特征的新证据表明,ICIs的疗效在很大程度上取决于肿瘤免疫微环境(TIME)。据报道,d-MMR/MSI-H CRC对PD-1阻断的反应与肿瘤突变负荷无关,而与高克隆扩增的T细胞有关。

在NICHE研究中,d-MMR结直肠肿瘤在ICI治疗后CD3  和CD8  T细胞浸润以及干扰素(IFN)-γ评分增加。然而,这些研究主要依赖于大量测量肿瘤的分析技术,这限制了它们捕捉细胞异质性和全面探索免疫成分或细胞相互作用变化的能力。单细胞RNA-seq (scRNA-seq)的新进展为在细胞分辨率上探索ICI治疗反应中的细胞类型特异性模式和相互作用提供了途径。发表了免疫治疗后实体肿瘤(如乳腺癌、黑色素瘤)中TIME的单细胞分析,但尚不清楚如何将这些发现应用于CRC免疫治疗的研究。特别是,免疫治疗前后的单细胞分析尚未见报道。该研究对PD-1阻断剂(托利帕单抗)或托利帕单抗联合COX-2抑制剂(塞来昔布)治疗的d-MMR/MSI-H CRC患者的肿瘤细胞群进行了深入的细胞和分子分析。该研究旨在揭示肿瘤残余患者对ICI治疗的耐药性和敏感性的基础,并提示ICI治疗的潜在治疗靶点。该研究比较了实现病理完全缓解(pCR)的患者暴露于ICI前后的细胞类型分布和功能变化,以阐明与ICI治疗成功相关的机制(?ICI vs ICI/pCR)。该研究还分析了pCR和非pCR反应在治疗动力学上的差异,以探讨免疫治疗耐药的机制。

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