胰腺癌（PC）恶性程度较高，进展迅速，但起病隐匿，早期症状不典型，临床就诊时大部分患者已属于中晚期。近年来，胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。国家癌症中心2021年统计数据显示，胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位，女性第11位，占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。 KRAS是胰腺癌中常见的基因组改变，占90%以上的病例。激活该癌基因的突变可促进细胞生长、增殖和存活，并在致癌过程中具有重要作用。98%的KRAS突变发生在外显子2（ 密码子12 ），G12D和G12V是常见的突变，其次是G12A/C/S（ 各2% ）和G12L/F（ <1% ）。
由于KRAS突变在胰腺癌中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。然而，开发有效的KRAS抑制剂是肿瘤学研究中具挑战性的目标之一。
令人鼓舞的是，已开发出几种结合KRAS的小分子（ 例如Sotorasib、Adagrasib ）在各种癌症类型中显示出良好的抗肿瘤作用。这给一小部分携带G12C突变的PC患者带来希望。
近日，一项单臂I/II期试验（NCT03600883）开展以 评估Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变胰腺癌患者的安全性和有效性 （这些患者之前接受过至少一次全身治疗），新的临床研究数据发布在NEJM上。 研究人员发现Sotorasib在治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌患者中也有良好的效果。
该研究第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推剂量；在第二阶段，患者每天口服一次剂量为960 mg的Sotorasib。第二阶段的主要终点是集中确认的客观反应（定义为完全或部分反应）；在两个阶段的合并人群中评估疗效终点，包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制（定义为客观反应或稳定疾病）、无进展生存率和总生存率、安全性。
研究人员招募了38名携带KRAS p.G12C基因突变的胰腺癌患者。 这些患者中，55%在初次诊断时已处于癌症晚期（IV期），所有患者在入组时都患有转移性疾病，79%的患者已经接受过两次以上的治疗。 研究中，所有患者都接受了口服Sotorasib治疗。中位治疗时间为18周，66%的患者接受了3个月或更长时间的治疗，21%的患者接受了6个月或更短时间的治疗。2名患者在病情恶化后继续接受治疗，以获取更多的临床益处。36名患者（95%）因病情恶化等原因停止治疗，其中26人死亡或退出试验，没有接受后续的抗癌治疗；其余10名患者中的大多数接受了化疗。
从生存结果来看，中位无进展生存期为4.0个月，36.1%的患者超过了6个月；中位总生存期为6.9个月，19.6%的患者超过了12个月。
从疗效来看，79%的患者肿瘤有不同程度的缩小，21%的患者有部分反应，反应的中位时间为1.5个月，反应持续时间为5.7个月。截至数据统计日期，有2名患者继续接受治疗，持续治疗时间约为10个月。
在安全性方面，所有患者都有不同程度的不良反应，其中16名患者（42%）报告了研究者认为与治疗相关的不良反应；6例（16%）的严重程度为3级。常见的3级治疗相关不良反应是腹泻和疲劳（各2名患者）。没有报告4级或5级治疗相关不良反应。
这项研究表明， Sotorasib治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌症是有效且安全的。
值得注意的是，研究中的大多数患者已经尝试过其它疗法，与之前的二线化疗相比，Sotorasib显示出更好的疗效。
另外，通过对接受KRAS G12C抑制剂治疗的癌症患者的数据分析，研究者发现KRAS G12C和EGFR抑制剂联合治疗可以提高疗效。
另有研究表明，KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗具有KRASG12C突变的结直肠癌患者，客观缓解率达到了43%。因此，Sotorasib联合其它药物治疗实体瘤在未来应该有更多好消息。
