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Sotorasib治疗KRAS p.G12C基因突变胰腺癌新进展

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核心提示:胰腺癌(PC)恶性程度较高,进展迅速,但起病隐匿,早期症状不典型,临床就诊时大部分患者已属于中晚期。近年来,胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。国家癌症中心2021年统计数据显示,胰腺癌位居我国

胰腺癌(PC)恶性程度较高,进展迅速,但起病隐匿,早期症状不典型,临床就诊时大部分患者已属于中晚期。近年来,胰腺癌的发病率在国内外均呈明显的上升趋势。国家癌症中心2021年统计数据显示,胰腺癌位居我国男性恶性肿瘤发病率的第7位,女性第11位,占恶性肿瘤相关死亡率的第6位。 KRAS是胰腺癌中常见的基因组改变,占90%以上的病例。激活该癌基因的突变可促进细胞生长、增殖和存活,并在致癌过程中具有重要作用。98%的KRAS突变发生在外显子2( 密码子12 ),G12D和G12V是常见的突变,其次是G12A/C/S( 各2% )和G12L/F( <1% )。

由于KRAS突变在胰腺癌中的普遍性,靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至关重要。然而,开发有效的KRAS抑制剂是肿瘤学研究中具挑战性的目标之一。

令人鼓舞的是,已开发出几种结合KRAS的小分子( 例如Sotorasib、Adagrasib )在各种癌症类型中显示出良好的抗肿瘤作用。这给一小部分携带G12C突变的PC患者带来希望。

近日,一项单臂I/II期试验(NCT03600883)开展以 评估Sotorasib治疗KRAS p.G12C突变胰腺癌患者的安全性和有效性 (这些患者之前接受过至少一次全身治疗),新的临床研究数据发布在NEJM上。 研究人员发现Sotorasib在治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌患者中也有良好的效果。 

该研究第一阶段的主要目标是评估安全性并确定第二阶段的推剂量;在第二阶段,患者每天口服一次剂量为960 mg的Sotorasib。第二阶段的主要终点是集中确认的客观反应(定义为完全或部分反应);在两个阶段的合并人群中评估疗效终点,包括客观反应、反应持续时间、达到客观反应的时间、疾病控制(定义为客观反应或稳定疾病)、无进展生存率和总生存率、安全性。

研究人员招募了38名携带KRAS p.G12C基因突变的胰腺癌患者。 这些患者中,55%在初次诊断时已处于癌症晚期(IV期),所有患者在入组时都患有转移性疾病,79%的患者已经接受过两次以上的治疗。 研究中,所有患者都接受了口服Sotorasib治疗。中位治疗时间为18周,66%的患者接受了3个月或更长时间的治疗,21%的患者接受了6个月或更短时间的治疗。2名患者在病情恶化后继续接受治疗,以获取更多的临床益处。36名患者(95%)因病情恶化等原因停止治疗,其中26人死亡或退出试验,没有接受后续的抗癌治疗;其余10名患者中的大多数接受了化疗。

从生存结果来看,中位无进展生存期为4.0个月,36.1%的患者超过了6个月;中位总生存期为6.9个月,19.6%的患者超过了12个月。

从疗效来看,79%的患者肿瘤有不同程度的缩小,21%的患者有部分反应,反应的中位时间为1.5个月,反应持续时间为5.7个月。截至数据统计日期,有2名患者继续接受治疗,持续治疗时间约为10个月。 

在安全性方面,所有患者都有不同程度的不良反应,其中16名患者(42%)报告了研究者认为与治疗相关的不良反应;6例(16%)的严重程度为3级。常见的3级治疗相关不良反应是腹泻和疲劳(各2名患者)。没有报告4级或5级治疗相关不良反应。

这项研究表明, Sotorasib治疗KRAS-G12C突变的胰腺癌症是有效且安全的。

值得注意的是,研究中的大多数患者已经尝试过其它疗法,与之前的二线化疗相比,Sotorasib显示出更好的疗效。

另外,通过对接受KRAS  G12C抑制剂治疗的癌症患者的数据分析,研究者发现KRAS G12C和EGFR抑制剂联合治疗可以提高疗效。

另有研究表明,KRAS G12C抑制剂联合EGFR抑制剂西妥昔单抗治疗具有KRASG12C突变的结直肠癌患者,客观缓解率达到了43%。因此,Sotorasib联合其它药物治疗实体瘤在未来应该有更多好消息。 

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