抗血小板自身抗体（IgG为主）介导的血小板破坏过多是原发ITP的重要发病机制。新型FcRn拮抗剂Efgartigimod与FcRn结合后阻断IgG再循环，加速IgG抗体清除，理论上而言可以治疗ITP。此次ASH公布的国际多中心III期临床研究也证明了这一点，Efgartigimod用于ITP患者可快速提升血小板，减少出血事件，提升生活质量。相信Efgartigimod的获批上市将为ITP患者提供新的治疗选择。
了若指掌，洞悉ITP致病机制，指引治疗新方向
ITP全球发病率为2-4例/100,000人-年，多发于20～30岁年轻患者（女性发病率略高），更多见于大于60岁老年患者（性别分布相等）。在整体ITP成人患者中，70%患者为慢性ITP1。尽管仅5%ITP患者表现为严重出血，但约15%患者在诊断后5年内发生导致住院的出血事件。除了出血问题，ITP患者常报告疲乏和健康相关生活质量受损。此外，ITP患者发生静脉血栓栓塞的风险是一般人群的2倍2。因此，亟需起效快、兼具疗效和安全性的药物改善ITP患者症状，为其带来长期缓解，减少出血风险并提高其生活质量。
ITP发病机制十分复杂，涉及免疫应答的各个环节，B细胞通过产生抗血小板自身抗体参与ITP发病机制，抗血小板自身抗体多以IgG为主。IgG类抗血小板抗体大多数靶向血小板和巨核细胞上表达的表面糖蛋白（GP），通过多重机制介导血小板生成减少和破坏增加：
· IgG自身抗体在脾脏中与巨噬细胞Fc受体结合，导致对血小板的吞噬破坏，诱导血小板凋亡、补体依赖性裂解或血小板去唾液酸化，介导Fc非依赖性肝脏清除3,4。
· IgG自身抗体能够抑制巨核细胞增殖和分化，导致血小板生成减少。
· 一些抗GP抗体也干扰血小板功能，抑制血小板聚集，从而抑制血凝块形成3。有针对性的阻断IgG自身抗体所在致病通路中的环节，或可作为潜在的治疗靶点，从而降低IgG自身抗体带来的致病性危害。
靶向出击，Efgartigimod创新机制焕新生，II期研究疗效初显
FcRn是调节IgG水平的主要因子，通过介导IgG再循环，延长IgG半衰期，维持其血浆浓度3。
新型FcRn拮抗剂Efgartigimod是人IgG1衍生的Fc片段，是FcRn的天然配体，通过ABDEGTM工程技术改造增加了对FcRn的亲和力，同时保留了其特征性的pH依赖性结合。Efgartigimod 与 FcRn 的结合能力优于天然IgG，其与FcRn结合后，通过阻断IgG再循环，加速IgG抗体清除，以达到治疗ITP的作用3。
Efgartigimod在ITP中的II期临床研究纳入38例难治性原发性ITP成人患者，按1：1：1随机分配至每周4次静脉滴注安慰剂（N=12）、Efgartigimod 5mg/kg（N=13）或10mg/kg（N=13）。研究显示，使用Efgartigimod安全性良好，且患者总IgG水平快速降低，与基线相比平均降低高达63.7％；并伴随血小板计数的升高和出血事件的减少5。
卓有成效， ADVANCE研究彰显Efgartigimod治疗ITP的疗效和安全性
今年ASH年会公布了ADVANCE研究6的结果，ADVANCE研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，纳入131例原发ITP成人患者，旨在评估Efgartigimod IV剂型在慢性或持续性ITP成人患者中的疗效和安全性。。主要终点为实现持续血小板计数应答的患者比例。其中持续血小板计数应答被定义为：在第19-24周的6次随访（第20-25次随访）中至少有4次血小板计数达到≥50×109/L。次要终点包括总体血小板计数应答、安全性和耐受性、出血严重程度、挽救治疗应用情况、生活质量和患者报告的结局指标以及 Efgartigimod 的免疫原性和药代动力学/药效学。
基线情况在组间匹配，患者病史均超过10年，两组均有37%左右患者既往行脾切除手术；68.6?G组患者既往接受过≥3种ITP治疗，包括皮质类固醇、口服TPO-RA或其他免疫抑制剂。
研究结果介绍如下：
ADVANCE研究达到主要终点：
与安慰剂组患者相比，EFG组慢性lTP患者达到血小板应答的比例更高，分别为5% vs 21.8%（P=0.031）。EFG组亦达到了所有血小板相关次要终点。
基于模型的血小板水平随时间较基线的平均变化显示，截至第1周，与PBO 组相比，EFG组血小板水平变化有差异，血小板计数达到30×109/L的患者比例分别为38.4% vs 11.1%，提示EFG组血小板应答时间较早。达到并维持2周给药一次标准的患者中90%（9/10）实现持续血小板应答。
EFG组在国际工作组（IWG）应答（连续随访间隔≥7天，在无出血事件发生的情况下，血小板为30×109/L且较基线增加2倍）标准分析中的应答率高于PBO组，与既往血小板应答结果一致。27.9?G组患者和4.4%PBO组患者达到IWG完全应答；51.2?G组患者和20.0%PBO组患者达到IWG应答；31.4?G组患者和6.7%PBO组患者达到IWG初始应答。
Efgartigimod组维持疾病控制（血小板计数≥50×109/L）的持续时间优于安慰剂组。
EFG组治疗ITP患者应答更佳：
无论年龄、性别、疾病严重程度、病程长短、既往ITP治疗或背景药物情况如何，EFG组患者的应答情况均优于PBO组。
EFG组患者平均lgG水平在治疗前4周内稳定下降，之后在整个试验期间较基线的平均大降幅保持在60%以上。
EFG组治疗ITP患者耐受性良好：
93.0?G组患者和95.6%PBO组患者报告了不良事件（AE）。常见AE包括瘀伤、头痛、血尿和瘀点。8.1?G组患者和15.6%PBO组患者报告了严重AE，均与治疗无关。未观察到死亡或感染风险增加。
由此可见，与PBO组相比，EFG组血小板升高更早，血小板应答更持久，EFG组达到血小板计数≥50×109/L 的周数更多，且达到了主要和所有血小板相关的次要终点。此外，EFG组患者耐受良好，未出现新的安全性信号。
综上所述，基于FcRn拮抗剂Efgartigimod独特的作用机制，以及其在II期和III研究中展现出令人鼓舞的临床疗效，Efgartigimod用于ITP患者可快速升高血小板，改善疾病相关症状，提升生活质量，为ITP患者提供了新的治疗选择。相信随着研究的不断深入，Efgartigimod能够为更多ITP患者带来更多更好的临床获益。
