FH缺陷性肾癌是FH基因胚系突变和体系突变导致的肾细胞癌的统称，2022新版WHO肾脏肿瘤分类更新其命名为FH-RCC，具有侵袭性强、预后差的特点。张教授介绍，仁济医院从2017年开始关注遗传性肾癌（HLRCC）研究，2018年组建仁济HLRCC-多学科诊疗（MDT）团队和诊疗中心，团队成员包括泌尿、妇产、皮肤、病理、影像和肿瘤科专家，现已取得一些突破性研究成果。恰逢CUA年度学术盛会，张教授希望通过此次分享，唤起同道对罕见肾癌亚型的关注，促进我国FH-RCC诊疗事业的发展。
归纳临床特征，寻找治疗新方
临床研究需要足够的样本支撑，但FH-RCC相对罕见、恶性程度高，国际上缺乏其大样本数据。为研究FH-RCC的临床、病理及影像学特点，更好地诊断和治疗FH-RCC，团队利用仁济泌尿标本库资料，联合国内多中心扩大样本量，首先建立起FH-RCC的大型回顾性研究队列。该队列终入组全国15家中心共77例患者，其中包括70例FH基因胚系突变的遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌患者及44个家系，是迄今为止全球范围内报道的大队列。
通过对病例数据的研究分析，研究团队进一步阐明了FH-RCC的临床特征。该队列中90%的患者为FH基因胚系突变；7.1%的HLRCC患者为皮肤平滑肌瘤，这一比例远低于国外报道的70%；女性患者合并子宫肌瘤的比例达96%；10%的患者有肾癌家族史，47%的患者有子宫肌瘤家族史；63%的患者初始诊断即为3-4期治疗，恶性程度相对较高。
张教授对FH-RCC的基因谱学特征也进行了说明，FH-RCC常见的突变类型为错义突变（约50%-60%），其次为无义突变和移码突变（总体约占30%），少数表现为大片段缺失。除FH基因突变外，FH-RCC可能合并其他基因突变，包括：NF2、PIK3CA、CDH1等。并且，张教授强调合并上诉基因突变的FH-RCC可能具有更加恶性的生物学特征。
病理特征方面，FH-RCC肿瘤细胞排列多样，呈乳头状（86%）、筛管状、腺样或实性排列，个别病例可呈肉瘤样、集合管样形态，同一肿瘤中可包含多种排列方式。免疫组化方面，FH一般缺失，95%的患者为阴性表达FH（-），但部分病例中会有阳性表达，这可能是因为有无功能性FH蛋白存在所致；免疫组化2-SC阳性表达可用于辅助诊断，96%的患者2-SC（ ）。同时，39%的FH-RCC表现为高免疫细胞浸润的免疫微环境特征，64%的FH-RCC表现为高PD-L1表达的免疫微环境特征。
为探索FH-RCC的治疗方法，仁济研究团队还回顾了靶免联合vs标准方案的疗效，发现一线治疗免疫检查点抑制剂（ICI） 酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）组、TKIs组及标准治疗组的客观缓解率（ORR）分别为27%、10%及25%，无进展生存期（PFS）分别为18、12及10个月，总生存期（OS）分别为未到达、30和16个月，提示靶免联合疗效不劣于标准治疗方案，可以作为FH-RCC系统治疗的新治疗选择。
早期诊断，减少误诊误治
张教授指出，FH-RCC的诊疗现在面临着诸多困难。一方面，不同于常见肾癌的治疗，国际指南尚无明确的FH-RCC治疗，仅NCCN指南早期局限性FH基因胚系突变肾癌应尽早开展肾切除术，晚期使用贝伐单抗 厄洛替尼。另一方面，回顾性队列研究中发现由于临床表现不典型，许多FH-RCC患者常被误诊为普通肾癌，FH-RCC诊断困难、误诊误治率高。张教授认为想要改变这个局面，提高早期诊断率尤为关键。
如何突破术前影像诊断的瓶颈是亟待解决的临床问题。张教授介绍仁济泌尿外团队从FH-RCC的发病机制入手，发现这类患者细胞和组织中延胡索酸水平处于特异性升高状态。通过能够无创性观察活体组织代谢及生化变化的磁共振波普技术（MRS），研究团队从FH-RCC患者的肿瘤组织和转移灶中识别到延胡索酸峰值，成功实现了这类患者的早期识别，此项研究已于日前发表在放射学顶刊Radiology期刊。张教授还为我们分享了一个代表性案例：女性患者，26岁，体检发现肾脏占位半月余，由于年轻，患者及家属保肾意愿强烈，但经术前MRS特异性诊断，考虑HLRCC诊断，行肾切除术，术后病理确诊FH-RCC，目前患者预后良好。可以想象，若没有MRS技术，患者将行保肾治疗并延误FH-RCC的佳治疗时机。
